新生抗原肿瘤疫苗已成为国内外生物医药企业新的竞争焦点，目前正迎来重大里程碑，今天小编给大家分享一下肿瘤疫苗的临床进展与开发过程。

美国Dana Farber癌症研究所的Patrick A. Ott教授一直致力于黑色素瘤等癌症的肿瘤疫苗研究，早在2021在Nature Reviews Clinical Oncology上发表了“Advances in the development of personalized neoantigen-based therapeutic cancer vaccines”，概述了在癌症患者中测试个性化新抗原疫苗的临床研究现状，以及个性化免疫治疗方法未来临床研究的考虑。他指出对个性化新抗原疫苗的初步临床试验主要集中在手术切除后的肿瘤且没有其他方法治疗的疾病环境中进行的，这使得仅单独使用试验性疫苗治疗肿瘤成为可能。目前已有多个个性化新抗原疫苗的临床试验研究为个性化新抗原肿瘤疫苗的免疫原性和治疗潜力提供了重要的线索(Table 1)。

表1. 个体化新抗原疫苗的关键临床试验

这些初步的临床试验大多在所有肿瘤都已手术切除，没有任何额外的标准治疗情况下进行，仅能使用试验疫苗。考虑到针对PD-1或PD-L1的ICIs在癌症中具有广泛的临床疗效，抗肿瘤活性取决于肿瘤中预先存在的T细胞反应，个性化疫苗与PD-1或PD-L1抑制剂联合使用是癌症免疫疗法的发展方向，多个基于新抗原的个性化疫苗与PD-1、PD-L1或CTLA4抑制剂相联合的方案正在临床试验阶段 (Table.2)。

NEO-PV-01(NeoVax)：在Ib期试验中与nivolumab联合治疗晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌或尿路上皮癌患者，发现疫苗诱导了新抗原特异性T细胞进入转移性肿瘤。GEN-009：在I/IIa期研究(NCT03633110)中，该疫苗应用于复发风险较高的实体肿瘤患者，结果耐受性良好，仅个别患者反映局部注射部位不适。RNA-lipoplex：在Ib期研究中，与抗PD-L1抗体atezolizumab联合治疗132例晚期实体肿瘤患者 (NCT03289962)，在77%的患者体内检测到循环T细胞产生了新抗原应答，疫苗接种后检测到疫苗特异性TCR。mRNA-4157：已在13例高危可切除实体肿瘤患者中进行单药治疗，并在20例不可切除的晚期实体肿瘤患者中与派姆单抗联合治疗，后者包括12例接受过ICI治疗后的患者(NCT03313778)，未观察到剂量限制毒性或3-4级不良事件。

基于新抗原的治疗策略如前所述，因其肿瘤特异性和免疫遗传学的优势，新抗原可以作为癌症免疫治疗的新靶点。个体化新生抗原癌症疫苗的开发过程已经逐渐系统化，其基本程序主要分4个阶段：1）肿瘤样本：获取患者肿瘤组织和正常组织；2）免疫肽检测：对获取的样本进行免疫多肽检测；3）新抗原鉴定：利用软件预测算法，识别患者肿瘤特异突变引起的多肽，准确发现并鉴定新抗原；4）个性化疫苗开发：利用多肽或mRNA等方式开发新抗原疫苗，如下图1所示。

图1 | 新抗原为基础的癌症免疫治疗生产的示意图

新生抗原的准确鉴定是肿瘤新生抗原疫苗的主要挑战，由于仅10%的非同义肿瘤细胞突变能产生MHC高亲和力的突变肽，1%的MHC结合肽能被患者T细胞识别，而且突变负荷的异质性和不同肿瘤类型中新抗原呈现的显著差异，因此对新生抗原鉴定提出了更高的要求。此外，MHC结合稳定性评估、MHC或TCR亲和力和免疫原性预测、新生抗原的筛选，需要结合生物信息方法以及算法进行不断的测试与开发。

百蓁生物在新抗原发现领域中已实现多项技术突破，极低的样品量（穿刺样本最低20mg）推进实现在临床的应用，灵敏的方法流程实现免疫肽的深度覆盖，达到世界领先水平。百蓁生物自主研发的DeepImmu新抗原发现平台，通过质谱技术可直接鉴定到非典型新抗原，减少假阳性结果；以从头测序为核心，可以发现数据库中未发现的新抗原；并且具有深度学习算法预测免疫原性，实现更准确的生物样品中免疫多肽的深度鉴定。