来源：百小蓁发布时间：2023-02-16浏览量：28次
在哺乳动物体内，适应性免疫（adaptive immunity）是一个进化过程中保守的生化过程。其中，某些蛋白质中的多肽片段通过抗原处理及呈递系统（antigen processing and presentation system, APP）被表达在细胞表面，而从被CD8+ T细胞识别，这些多肽被称为MHC 免疫多肽（MHC immunopeptidome）。
由于MHC免疫多肽存在极大的个体差异，因此免疫多肽研究的第一步就是系统性的表征大批量样品中的免疫多肽，质谱法由于无偏性及灵敏度，已经被很多研究项目采用，用于针对不同的物种的研究。目前这些研究大都专注于特定的物种，没有从跨物种层面考虑。因此，来自加拿大和德国的课题组，通过整合多组学数据分析，比较了人类和小鼠的MHC多肽，通过比较其免疫多肽的相同与不同，为我们揭示了MHC免疫多肽相关的几个常见问题[1]。
在该论文中，科学家们通过整合蛋白质组学，转录组学数据（图1），对于人类和小鼠的免疫多肽（来源于不同器官）进行了系统的分析，并提出了7个对MHC免疫多肽常见的问题。
图1 多组学数据整合分析流程
Q1. 免疫多肽的不同分型在人体不同组织的表达概率相同吗？
目前对已免疫多肽的一个共识是人类MHC-I免疫多肽存在着异质性，随之而来的问题就是在异质性的前提下，各个分型在不同组织内的表达概率是否一致？在该研究中，研究人员首先对来源于29个人类个体的数据进行分析，发现人类MHC-I多肽的3种分型（HLA- A/B/C）在不同组织内的分布存在极大的差异（图3A），进一步细化到各亚型的不同分型更加证实了这种差异。例如, 个体AUT-DN12的结肠中，HLA-A*02:01的比例明显高于其他个体（图3 B-D)。
为了进一步研究这种“组织特异性”的差异在人类群体水平上是否同样存在，作者进一步计算了群体水平上不同分型的平均富集值。通过热点图（图4）可以发现，在群体水平上，某些分型在特定组织内的表达明显升高（图4）
图3 HLA不同分型在人体不同组织内的分布
图4 HLA不同分型在人体不同组织内的富集
Q2. 人类和小鼠的免疫多肽的异质性，是否一致？
由于抗原的处理和呈递在哺乳动物体内是一个进化上保守的过程，因此，科研人员们提出了这样的假设，免疫多肽的异质性（在不同组织内的富集）在人类和小鼠上存在相同的模式，这种模式可以帮助我们了解组织依赖的免疫多肽模式（Tissue-dependent immnuopeptidomic patterns）。
为了证明该假设，科研人员们对于人类和小鼠的免疫多肽在定性数量，定量表达上进行了相关性分析。通过对比，研究人员发现某些器官/组织在人类和小鼠中，均能产生高于平均数量的免疫多肽（例如脾脏), 而某些器官（例如大脑）产生的免疫多肽数量则偏少，这种模式在人类和小鼠中保持一致（图5）。而进一步的比较则证实人类和小鼠的免疫多肽数量，在不同器官的表达上具有正相关性（图6）。
图5 小鼠（左）与人类（右）的不同组织中免疫多肽的定性数目
图6 小鼠与人类的不同组织中免疫多肽表达的相关性
Q3. 哪些免疫多肽是组织共享/组织特异性的？
通过解答Q2，研究人员证实了免疫多肽的表达具有一定的模式，为了进一步解析这种模式。作者利用了PCA分析对人类和小鼠的免疫多肽进行了无监督分组（图7）。研究人员发现人类和小鼠的不同组织，基本上可以通过免疫多肽划分为2组，一组是免疫相关的器官（包括脾脏、骨髓和淋巴结等），另一组是非免疫相关的器官（包括肾脏、肝脏和结肠等）。
为了进一步筛选出具体的组织共享/组织特异性的免疫多肽，作者以小鼠免疫多肽为基础，构建了连接性矩阵（connectivity matrices）。从图8中，作者发现了13%的免疫多肽在多种器官（例如脾脏、骨髓、肾脏和肝脏）中均匀表达。而更多的免疫多肽则体现出明显的组织特异性（分布在图8对角线上的免疫多肽）。最终，作者统计出42%和44%的免疫多肽在小鼠和人类体内，属于组织特异性免疫多肽。
图8 小鼠免疫多肽的连接性分析
温馨提示
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下一期我们将讨论另外四个问题，欢迎在我们微信公众号后台留言您的评论。
4.组织共享/特异的免疫多肽有什么特点？
5.组织特异性的免疫多肽的根源？
6.组织共享的免疫多肽有何特点？
7.如何发现抗原处理和呈递系统网络中的新节点（蛋白质）
参考文献：
1. Kubiniok P, Marcu A, Bichmann L, et al. Understanding the constitutive presentation of MHC class I immunopeptidomes in primary tissues. iScience. 2022;25(2):103768. Published 2022 Jan 18. doi:10.1016/j.isci.2022.103768